Wojciech Krajewski
artyku³ ukaza³ siê w Przegl±dzie Urologicznym 2016/6 (100)
Opracowano na podstawie: Treatment of Urinary Tract Infections and Antibiotic Stewardship. Bartoletti R, Cai T, Wagenlehner FM, Naber K, Johansen TEB. European Urology Supplements 15 (2016): 81-87.
Zaka¿enia uk³adu moczowego (ZUM) dotycz± ponad 30% ludzi na ¶wiecie. S± przyczyn± ponad 20% wszystkich wizyt ambulatoryjnych, a ich koszty leczenia s± porównywalne z leczeniem dusznicy bolesnej czy choroby Crohna. ZUM powinny byæ traktowane jako problem populacyjny, który znacznie pogarsza jako¶æ ¿ycia pacjentów poprzez ograniczanie codziennej aktywno¶ci. ZUM czê¶ciej dotycz± kobiet. Badania epidemiologiczne wskazuj±, ¿e oko³o 33% kobiet podczas swojego ¿ycia do¶wiadcza co najmniej jednego epizodu ZUM wymagaj±cego antybiotykoterapii, natomiast nawroty w czasie 6 miesiêcy po pierwszym epizodzie dotycz± nawet do 50% pacjentek. ¦rednio epizod ZUM
| Podzia³ ZUM w zale¿no¶ci od manifestacji klinicznej | |
|---|---|
 | |
zwi±zany jest z nieobecno¶ci± w pracy przez 1,2 dnia, ograniczeniem codziennej aktywno¶ci przez 2,4 dnia i dolegliwo¶ciami trwaj±cymi 6,1 dnia.
ZUM mog± byæ dzielone wed³ug ró¿nych kryteriów, tj.: wywo³uj±cego patogenu, manifestacji klinicznej (ryc. 1), ciê¿ko¶ci objawów (ryc. 2) oraz ze wzglêdu na czynniki ryzyka (ryc. 3).
- ZUM niepowik³ane. Wystêpuje u kobiet z prawid³owym uk³adem moczowo-p³ciowym oraz bez zaburzeñ miejscowych/ogólnoustrojowych mechanizmów obronnych i jest wywo³ane przez drobnoustroje typowe dla ZUM.
| Podzia³ ZUM w zale¿no¶ci od ciê¿ko¶ci objawów | |
|---|---|
 | |
| Podzia³ ZUM w zale¿no¶ci od czynników ryzyka | |
|---|---|
 | |
- ZUM powik³ane. Najczêstsze czynniki, z powodu których nale¿y traktowaæ ZUM jako powik³ane, to p³eæ mêska, anatomiczne lub czynno¶ciowe zaburzenia odp³ywu moczu, upo¶ledzenie ogólnoustrojowych b±d¼ miejscowych mechanizmów obronnych i nietypowe drobnoustroje.
| Przyk³adowe czynniki ryzyka powik³anego ZUM | |
|---|---|
 | |
Kolejnym podzia³em ZUM na podstawie czynników ryzyka jest system klasyfikacji ORENUC zaproponowany przez Johansena i wspó³autorów. Ka¿da z liter akronimu odpowiada jednej z kategorii czynników ryzyka:
- O - NO known risk factor (epizodyczny ZUM u przedmenopauzalnej kobiety bez czynników ryzyka).
- R - Recurrent UTI (nawrotowe ZUM u kobiet z uregulowan± cukrzyc±, stosuj±cych ¶rodki zmieniaj±ce cykl menstruacyjny lub ¶rodki antykoncepcyjne).
- E - Extraurogenital risk factors (czynniki ryzyka spoza uk³adu moczowo-p³ciowego, jak ci±¿a, nieuregulowana cukrzyca, zaburzenia odp*rno¶ci, ZUM u mê¿czyzn).
- N - relevant Nephropathic diseases (nefropatie).
- U - Urological resolvable risk factors (przej¶ciowe czynniki ryzyka - przeszkoda w odp³ywie moczu, krótki okres cewnikowania, bezobjawowa bakteriuria).
- C - permanent external urinary Cathether and non resolved (przewlek³a przeszkoda w odp³ywie moczu, przewlek³e cewnikowanie, ¼le kontrolowany pêcherz neurogenny).
Nawrotowe ZUM
Nawrót ZUM to kolejne ZUM wystêpuj±ce do 2 tygodni po leczeniu przeciwdrobnoustrojowym, spowodowane tym samym szczepem drobnoustrojów.
Nawrotowe ZUM jest definiowane jako co najmniej 3 epizody ZUM w czasie 1 roku lub 2 epizody ZUM w czasie 6 miesiêcy od pierwszego epizodu. Nawroty ZUM wynikaj± najczê¶ciej z wystêpowania ró¿nych czynników ryzyka oraz niepe³nej eradykacji antybiotykowej.
W ostatnim okresie udowodniono wystêpowanie szczepów Escherichia coli maj±cych zdolno¶æ do tworzenia biofilmu i internalizacji komórek ¶cian pêcherza, pochwy czy odbytnicy. Sprzyja to wystêpowaniu niemych klinicznie rezerwuarów zaka¿enia op*rnych na terapiê przeciwdrobnoustrojow±.
Bezobjawowa bakteriuria jest czêsto spowodowana zaka¿eniem Enterococcus faecalis. Niema klinicznie kolonizacja i internalizacja ¶cian pêcherza przez E. faecalis wydaje siê byæ mechanizmem ochronnym przed kolonizacj± bardziej wirulentnymi szczepami E. coli. Z tego powodu leczenie bezobjawowej bakteriurii i eradykacja szczepów bêd±cych mechanizmem ochronnym jest szkodliwe. Udowodniono, ¿e leczenie bakteriurii bezobjawowej prowadzi do zwiêkszenia czêsto¶ci nawrotów, ryzyka op*rno¶ci na antybiotyki i ca³kowitych kosztów terapii. Tylko nieca³e 8% kobiet cierpi±cych na nawrotowe ZUM, u których nie leczono bezobjawowej bakteriurii, rozwinê³o kolejny epizod objawowego zaka¿enia w porównaniu do 30% kobiet, u których leczono bezobjawow± bakteriuriê. Po d³u¿szym czasie obserwacji zjawisko to staje siê nawet bardziej wyra¼ne.
Mechanizmy obronne gospodarza i odpowied¼ zapalna
Adhezja bakterii do nab³onka uk³adu moczowego jest w warunkach fizjologicznych utrudniana przez strumieñ p³yn±cego moczu, niskie pH i wysok± osmolarno¶æ moczu oraz obecno¶æ wielu substancji, jak laktoferyna, lipokalina, bia³ko Tamma-Horsfalla i immunoglobuliny A. W przypadku prze³amania mechanizmów obronnych przez bakterie i inwazji nab³onka indukowana jest odpowied¼ zapalna organizmu gospodarza. Zjawisko to zachodzi g³ównie poprzez aktywacjê receptorów TLR i nastêpowego uwolnienia katelicydyn, defensyn a i b oraz cytokin prozapalnych IL-6 i IL-8. Aktywowane zostaj± neutrofile i komórki Ryc. 3. Podzia³ ZUM w zale¿no¶ci od czynników ryzyka ZUM Cystitis Pyelonephritis wymagaj±ce Sepsa Ciê¿ka sepsa Wstrz±s septyczny antybiotykoterapii doustnej Pyelonephritis wymagaj±ce antybiotykoterapii do¿ylnej dendrytyczne, a cytoszkielet ulega rearan¿acji w celu utrudnienia wnikania bakterii. Dodatkowo nastêpuje aktywacja procesów apoptozy i z³uszczania nab³onka w celu pozbycia siê zaka¿onych warstw.
Czynniki etiologiczne
Escherichia coli jest najczêstszym patogenem wywo³uj±cym niepowik³ane ZUM (70-95%). Rzadziej wystêpuj± Staphylococcus saprophyticus ( 5-10%), Proteus mirabilis i Klebsiella spp. W przypadku powik³anego ZUM E. coli jest tak¿e najczêstszym czynnikiem patogennym, innymi mikroorganizmami s± bakterie gram ujemne, jak Citrobacter spp, Enterobacter spp, Pseudomonas aeruginosa oraz gram dodatnie, jak Enterococcus spp i Staphylococcus spp.
Antybiotykoterapia
Leczenie ZUM zwykle wymaga poda¿y antybiotyków. Przy wyborze leku nale¿y kierowaæ siê nastêpuj±cymi kryteriami:
-spektrum dzia³ania substancji i podatno¶æ patogenów na lek;
-udowodniona skuteczno¶æ leku;
-tendencja do indukowania op*rno¶ci bakterii na lek i op*rno¶ci krzy¿owej z innymi substancjami;
-profil bezpieczeñstwa, w tym mo¿liwe dzia³ania niepo¿±dane;
-koszt;
-dostêpno¶æ.
W przypadku niepowik³anego zaka¿enia pêcherza u przedmenopauzalnych kobiet i niepowik³anego odmiedniczkowego zapalenia nerek zalecanymi antybiotykami w populacji europejskiej s±:
-fosfomycyna 3 g, pojedyncza dawka doustna;
-nitrofurantoina 100 mg 2 razy dziennie przez 5 dni (w Polsce dostêpna pochodna - furazydyna 100 mg 3 razy dziennie);
-pivmecillinam 400 mg 2 razy dziennie przez 3 dni (w Polsce niedostêpny);
-trimetoprim z sulfametoksazolem 160/800 mg 2 razy dziennie przez 5 dni.
Leki z grupy fluorochinolonów z powodu mo¿liwo¶ci indukowania op*rno¶ci krzy¿owej i powodowania dzia³añ niepo¿±danych nie powinny byæ stosowane jako lek z wyboru w przypadku niepowik³anego ZUM.
W przypadku nawrotowych ZUM czêsto stosowane s± schematy profilaktyczne z podawaniem piêciodniowych cyklów przypominaj±cych. Zasadno¶æ takiego postêpowania nie jest jednak w pe³ni udowodniona. Zgodnie z wytycznymi EAU mo¿na stosowaæ te same antybiotyki jako profilaktykê nawrotów i jako leczenie niepowik³anych ZUM. Nale¿y jednak mieæ na uwadze profil bezpieczeñstwa substancji oraz mo¿liwo¶æ indukowania op*rno¶ci. Czas trwania profilaktyki nie zosta³ ustalony, jednak¿e okres od 6 do 12 miesiêcy wydaje siê odpowiedni.
W przypadku powik³anego ZUM oprócz antybiotykoterapii nale¿y eliminowaæ modyfikowalne czynniki ryzyka. Fluorochinolony s± lekami pierwszego rzutu, poniewa¿ s± aktywne wobec Pseudomonas spp. Piperacillina z inhibitorami betalaktamaz i cefalosporyny 3 generacji mog± byæ tak¿e stosowane w zale¿no¶ci od sytuacji klinicznej i lokalnego schematu op*rno¶ci drobnoustrojów.
Antybiotykami, które powinny byæ stosowane w sytuacji zaka¿enia szczepami ESBL, s± karbapenemy. Fluorochinolony i aminoglikozydy powinny byæ stosowane ostro¿nie, natomiast cefalosporyny, penicyliny i monobaktamy nie powinny byæ stosowane w monoterapii. Zalecane jest tak¿e stosowanie inhibitorów betalaktamaz.
Op*rno¶æ na antybiotyki
Op*rno¶æ mikroorganizmów na leki stale ro¶nie i stanowi powa¿ny problem, zarówno kliniczny, jak i ekonomiczny. Z tego powodu antybiotyki powinny byæ stosowane z rozwag±, a ich poda¿ odpowiednio kontrolowana, zw³aszcza w sytuacji niepowik³anego ZUM.
Stale zwiêksza siê liczba szczepów E. coli produkuj±cych betalaktamazy, tak¿e w zaka¿eniach niepowik³anych. Wra¿liwo¶æ na trimetoprim cechuje tylko oko³o 50% szczepów E. coli z ca³kowit± op*rno¶ci± na fluorochinolony, natomiast ca³kowita op*rno¶æ na trimetoprim dotyczy oko³o 25% szczepów E. coli z ca³kowit± op*rno¶ci± na fluorochinolony.
Obecnie, z powodu bardzo restrykcyjnych przepisów wprowadzania leków, nowe, skuteczne antybiotyki pojawiaj± siê na rynku bardzo rzadko. Maj±c na uwadze wy¿ej wymienione czynniki, podczas planowania kuracji trzeba dok³adnie przeanalizowaæ wskazania, wybór leku, dawkowanie, drogê podania i czas terapii. Nale¿y wzi±æ pod uwagê nastêpuj±ce czynniki: lokaln± op*rno¶æ bakterii na antybiotyki, czy pacjent by³ leczony antybiotykami w ostatnim czasie, czy s± dostêpne archiwalne posiewy oraz czy s± dostêpne dane na temat op*rno¶ci bakterii u danego pacjenta. Dodatkowo trzeba przeanalizowaæ: czy wybrany antybiotyk ma odpowiednie w³a¶ciwo¶ci farmakologiczne pozwalaj±ce wyleczyæ infekcjê, jaka jest najlepsza droga podania w danym przypadku, jaki jest sposób wydalania substancji i jak wp³ywa to na dan± sytuacjê kliniczn±. Co wiêcej, powinno siê wzi±æ pod uwagê: jaka jest odpowiednia dawka do osi±gniêcia stê¿enia terapeutycznego, jaki jest czas pó³trwania leku i czy aktywno¶æ leku zale¿y od wysoko¶ci dawki (aminoglikozydy, fluorochinolony, fosfomycyna), czy od czasu (karbapenemy, cefalosporyny, penicyliny, erytromycyna).
Pod wzglêdem stopnia wra¿liwo¶ci na dany lek, opartego na minimalnym stê¿eniu hamuj±cym (minimal inhibitory concentration - MIC), bakterie mo¿na dzieliæ na:
- wra¿liwe - istnieje du¿e prawdopodobieñstwo wyleczenia przy stosowaniu standardowych dawek;
- ¶rednio wra¿liwe - infekcja mo¿e byæ wyleczona, je¶li stê¿enie antybiotyku w miejscu zaka¿enia bêdzie terapeutyczne lub zastosowane zostan± wysokie dawki leku;
- op*rne - istnieje du¿e ryzyko, ¿e podany lek nie wp³ynie na rozwój infekcji.
Leczenie empiryczne
W przypadku niepowik³anego ZUM zwykle zalecana jest antybiotykoterapia empiryczna. W rejonach o wysokich wspó³czynnikach op*rno¶ci na antybiotyki zalecane jest wykonanie posiewów przed w³±czeniem leczenia. Antybiotyki stosowane jako leki pierwszego rzutu powinny mieæ niski profil op*rno¶ci, powinny byæ wydzielane z moczem w formie aktywnej, byæ nietoksyczne, ogólnodostêpne i tanie. Jednak¿e leczenie powinno byæ oparte na pe³nym obrazie klinicznym, a nie tylko na wyniku posiewu moczu i antybiogramie.
Amoksycylina, amoksycylina z kwasem klawulanowym i kotrimoksazol nie s± wskazane do leczenia empirycznego z powodu czêsto wystêpuj±cej op*rno¶ci bakterii. Kotrimoksazol mo¿e byæ zalecany tylko w rejonach o niskiej op*rno¶ci (<20%).
Oprac.: lek.Wojciech Krajewski
Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej UM we Wroc³awiu
kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med Romuald Zdrojowy
